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突破耐药性，HER3-DXd改善EGFR突变NSCLC患者的活命结局。

肺癌是面前大家第一大癌症，大家每年约有250万新发病例和180万东谈主物化，其中（NSCLC）约占悉数肺癌的80%-85% [1] 。跟着科学技艺不断发展，抗体偶联药物（ADC）因其独到的作用机制引颈NSCLC治愈界限插足新时期。德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在NSCLC治愈界限起始获批，但当今尚未有靶向HER3的药物被批准用于临床。频年来，HER3-DXd在NSCLC治愈界限崭露头角，有望为EGFR-TKI耐药的NSCLC患者带来新突破。值此机会，医学界肿瘤频谈特邀中山大学附庸第一病院唐可京造就共享HER3-DXd的研发之路并解读联系进展。

行家简介

唐可京

中山大学附庸第一病院

呼吸与危重症医学科副主任、药学部主任/党总支部秘书、感染性疾病科主任

医学博士，主任大夫，博士生导师，博士后配合导师

中山一院肺癌MDT首席行家，Ⅲ期肺癌多学科麇集行为化诊疗中心、肺癌诊疗一体化中心、免疫治愈不良响应MDT团队厚爱东谈主

好意思国范德堡 (Vanderbilt) 大学医学中心造访学者

好意思国德州大学西南医学中心 (UTSW) Harold C. Simmons概述癌症中心造访科学家

中国大夫协会呼吸大夫分会 肺癌职责委员会委员

中国肺癌防治定约 免疫治愈委员会常委

中国抗癌协会个案科罚专科委员会 常务委员

中国低级卫生保健基金会胸部肿瘤精确治愈专委会 常务委员

广东省医学会呼吸病学分会 副主任委员

广东省医学会临床药学分会 副主任委员

广东省医学会肺部肿瘤学分会 常务委员

广东省临床检修协会（GACT / CTONG）理事

广东省大夫协会临床检修专科委员会 副主任委员

广东省大夫协会呼吸科大夫分会 常务委员，感染与重症专科职责组组长

广东省女大夫协会肺癌专科委员会 副主任委员

广东省医疗行业协会肺部肿瘤科罚分会 副主任委员

广东省药学会病院药学专科委员会 副主任委员，等

独到的HER3靶点，展现抗肿瘤治愈后劲

HER3属于EGFR眷属卵白之一，可与HER2和/或EGFR造成异源二聚体，从而胞内结构域的酪氨酸激酶活性增强，运转不同的下流信号通路级联响应，包括PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT和SRC等信号通路，促进细胞分裂、增殖、分化以及血管生成等，导致肿瘤发生、发展和耐药性增多[2]。HER3平淡抒发于结直肠癌、玄色素瘤、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌等实体瘤中。有筹谋露馅，HER3高抒发与疾病进展和/或不良预后联系，HER3高抒发患者与HER3阴性患者比拟，物化风险高1.60倍[3]。

图1. HER3造成异源二聚体激活下流信号通路

EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因之一，其中最常见的突变类型包括19外显子缺成仇21外显子 L858R突变 [4] 。三代EGFR-TKI已成为EGFR突变NSCLC一线圭臬治愈。疾病进展后，当今尚无获批的靶向药物，大部分患者聘请含铂化疗（PBC）加减抗血管生成药物决策。关联词疾病再次进展后，治愈聘请非常有限，信得过全国数据露馅，三线治愈的PFS仅为3.3个月，OS为8.6个月 [5] 。

在83%的原发性NSCLC肿瘤中不雅察到HER3抒发，包括EGFR突变的肿瘤 [6] 。有筹谋露馅，在NSCLC中，HER3抒发与晚期疾病、转移时候裁汰和活命率数落不时，何况HER3高抒发也与EGFR-TKIs耐药不时 [7] 。临床前筹谋标明，EGFR-TKI违反的异种移植小鼠模子中，HER3膜卵白抒发增多 [8] 。因此靶向HER3的药物有望为EGFR-TKI耐药患者带来新的治愈聘请。

HER3-DXd凭借创新结构盘算和独到作用机制，奠定NSCLC治愈基础

HER3-DXd是由第一三共设立的一款HER3-ADC，是大家首款靶向HER3的新一代ADC，由靶向HER3的全东谈主源单克隆抗体（Patritumab）与优化的拓扑异构酶Ⅰ抑遏剂依喜替康（Exatecan）生息物 (DXd) 通过牢固的基于四肽的可裂解链接子构成。HER3-DXd与肿瘤细胞名义的HER3受体连结，通过内吞作用插足肿瘤细胞里面后被溶酶体卵白酶裂解并开释载药DXd，随后DXd插足细胞核阐扬肿瘤杀伤作用。同期，HER3-DXd还具备以下上风 [9] ：

载药DXd具有强效的抗肿瘤活性，在体外筹谋中DXd的活性约为SN38的10倍，而SN38的活性约为伊立替康的100倍。在体外筹谋中不雅察到DXd有强效且广谱的抗肿瘤活性，何况有筹谋标明DXd对P-gp高抒发（化疗常见的耐药机制）的肿瘤仍然有用 [10,11] 。

DXd在血液中的半衰期较短，成心于HER3-DXd开释载药后的全身毒性限度。

链接子有着非常高的牢固性，可特异性地被肿瘤抒发的溶酶体卵白酶切割，载药不易在血液中零散。

链接子被切割裂解后，具有膜渗入才智的载荷DXd大概杀伤附进肿瘤细胞，阐扬“旁不雅者效应” [12] 。

图2. HER3-DXd的关节特征

HER3-DXd摧毁三代EGFR-TKI耐药困局，开启EGFR突变NSCLC治愈新篇章

HER3-DXd在经治EGFR突变晚期NSCLC东谈主群中开展了一系列筹谋探索，获取了令东谈主惊喜的得益。

临床前筹谋，展现初步疗效

临床前筹谋模子默示 [13] ，HER3-DXd（U3-1402）可通过高效的内化作用将细胞毒素载荷成功传递到抒发HER3的肿瘤细胞中，随后在溶酶体中开释其载荷DXd，素质DNA毁伤和细胞凋一火。在体外履行和多种异种移植瘤模子中，HER3-DXd 露馅出了显贵的抗肿瘤活性，何况这种活性是剂量依赖和HER3抒发依赖的。此外，HER3-DXd 在大鼠和山公中进行了安全性评估，露馅出可剿袭的毒性。这些收尾标明，HER3-DXd 动作一种新式HER3靶向治愈药物，关于抒发HER3的肿瘤具有潜在的治愈价值，何况其安全性和耐受性考究。

图3. HER3-DXd在异种移植模子中的抗肿瘤活性

初步探索，焚烧新但愿

U31402-A-U102筹谋是一项大繁多中心、剂量递加和剂量扩张的I期临床检修，旨在评估HER3-DXd在重度经治EGFR突变NSCLC患者中的疗效与安全性，筹谋收尾发表在《Cancer Discovery》及《Annals of Oncology》巨擘期刊上 [14,15] 。筹谋共纳入57例既往剿袭EGFR-TKI±PBC治愈失败的EGFR突变NSCLC患者，剿袭HER3-DXd 5.6 mg/kg Q3W治愈，其中44例患者既往剿袭过三代EGFR-TKI+PBC。筹谋收尾露馅，为止2022年2月28日，中位随访时候为22.5个月，患者说明的客不雅缓解率（cORR）为39.2%，其中1例统统缓解（CR）和37例部分缓解（PR）；中位无进展活命期（PFS）为6.4个月，中位缓解握续时候（DOR）为9.6个月。HER3-DXd对既往剿袭过三代EGFR-TKI+PBC的患者的疗效基本一致，cORR为41.0%，中位PFS为6.4个月，中位DOR为11.2个月。何况在有或无核心神经系统（CNS）转移的患者中，cORR分手为32%和41%。值得细巧的是，有CNS转移的患者中有1例达到CR。该筹谋初步展现了HER3-DXd在多重经治EGFR突变NSCLC患者中有临床道理和握久的抗肿瘤活性，提拔HER3-DXd在第三代EGFR-TKI和PBC进展后EGFR突变的NSCLC中的进一步筹谋。。

表1. U31402-A-U102筹谋的疗效数据

进一步探索，摧毁逆境

基于上述筹谋着力，筹谋者进一步开展了多中心、随即、通达标签、II期HERTHENA-Lung01筹谋，旨在进一步评估5.6 mg/kg或剂量递加决策在既往EGFR-TKI和PBC经治的捎带EGFR激活突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。2023年WCLC大会上理论论说了该筹谋收尾，并同步发表在《Journal of Clinical Oncology》这一巨擘期刊上 [16,17] 。筹谋共纳入225例EGFR-TKI和PBC经治EGFR突变NSCLC患者，其中209例（93%）患者既往剿袭过三代EGFR-TKI治愈。

图4. HERTHENA-Lung01筹谋盘算

筹谋收尾露馅，截止至2023年05月18日，在总东谈主群中，HER3-DXd 5.6 mg/kg组患者说明的ORR为29.8%（95%CI 23.9-36.2），其中1例CR，66例PR，99例疾病牢固；中位DOR为6.4个月（95%CI 4.9-7.8），疾病限度率（DCR）为73.8%（95%CI 67.5-79.4）；中位PFS为5.5个月（95%CI 5.1-5.9），中位OS为11.9个月（95%CI 11.2-13.1）。在209例剿袭过第三代EGFR-TKI和PBC治愈的亚组中，ORR也达到29.2%，DCR为72.7%；中位PFS和中位OS分手为5.5个月和11.9个月。

图5. HERTHENA-Lung01筹谋的疗效收尾

何况，在30例基线有脑转移且既往未剿袭过放疗的患者亚组中不雅察到的颅内ORR为33.3%（95%CI 17.3-52.8），其中有9例患者达到颅内统统缓解，1例达到颅里面分缓解，13例疾病牢固；CNS DOR为8.4个月（95%CI 5.8-9.2）。

图6. HERTHENA-Lung01筹谋中脑转移亚组的疗效收尾

HERTHENA-Lung01筹谋证实，HER3-DXd在三代EGFR-TKI和PBC经治的EGFR突变NSCLC患者中阐扬出具有临床道理且握久的疗效，何况在脑转移患者中一样露馅出颅内活性。这些收尾标明，HER3-DXd有望成为经治EGFR突变NSCLC患者新的治愈聘请。

HER3-DXd摧毁三代EGFR-TKI耐药困局，开启EGFR突变NSCLC治愈新篇章

HER3-DXd是EGFR突变NSCLC治愈史上的伏击突破，为多线经治患者带来了新的但愿，开启了肺癌界限靶向HER3的新征途。除了上述筹谋外，当今还有多项筹谋正在开展。III期HERTHENA-Lung02筹谋旨在评估HER3-DXd对比PBC在既往剿袭过三代EGFR-TKI治愈期间或治愈罢了后出现疾病进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效 [18] 。最新筹谋数据露馅HERTHENA-Lung02筹谋已达到PFS阳性收尾，期待该筹谋完好意思收尾的进一步公布。

同期，HER3-DXd在脑转移患者中也有筹谋布局。PARAMETer筹谋(NCT05620914)、II期TUXEDO-3筹谋(NCT05865990)均探索了HER3-DXd在脑转移患者中的疗效。

总体而言，EGFR突变NSCLC患者在三代EGFR-TKI治愈失败后，当今的治愈决策疗效有限，而HER3-DXd是此类东谈主群的一种极具长进的治愈技艺。当今有多项筹谋均在对三代EGFR-TKI耐药后的治愈聘请进行探索，期待更多临床数据的公布，为更多患者带来变嫌活命结局和生活质地的治愈聘请。

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参考文件：

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